一種對瘧原蟲傳播到蚊媒起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)性蛋白
最近，兩個獨立研究小組發(fā)現(xiàn)了一種作為主要的基因調(diào)控因子調(diào)節(jié)瘧原蟲有性階段雌雄細胞發(fā)育（這種有性階段的瘧原蟲稱為配子體）的調(diào)節(jié)性蛋白，該發(fā)現(xiàn)揭示了長久以來困擾瘧原蟲生物學(xué)界的一個秘密，其發(fā)現(xiàn)對人類健康有著十分重要的意義。這個蛋白，我們稱之為AP2-G，是激活一系列啟動配子體發(fā)育的基因所必須的，而配子體階段是可以將瘧原蟲感染到蚊媒的唯一階段。該研究同時為配子體發(fā)育調(diào)控機理和瘧原蟲傳播瘧疾機制的研究提供了重要線索。
雖然瘧疾已在二十世紀(jì)五十年代幾乎被清除了，但至今許多國家仍然面臨著瘧疾再次入侵的危險。根據(jù)美國疾病防控中心數(shù)據(jù)顯示全球約有33億人，占總?cè)藬?shù)的一半，包括106個國家和地區(qū)都面臨著瘧疾傳播的危險。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計2010年全球有2.07億瘧疾感染病例和62.7萬瘧疾死亡病例，其中百分之七十七的死亡病例是五歲以下的兒童。
瘧疾是由單細胞瘧原蟲感染引起的，為了存活和繁衍，這些瘧原蟲具有相當(dāng)復(fù)雜的生活史。當(dāng)人體被帶有瘧原蟲的蚊子叮咬后感染，瘧原蟲首先進入并感染肝臟，隨后進入人體紅細胞，這個階段是疾病發(fā)生和癥狀表現(xiàn)的時期，最后，瘧原蟲被叮咬過病人的蚊子傳播到蚊體內(nèi)，這是把瘧原蟲傳播到其他人體所必須的階段。上述所有感染階段都是完成生活史所必須的。令人驚訝的是，導(dǎo)致人體高強度周期性發(fā)燒的大多數(shù)感染紅細胞的瘧原蟲不能傳播到蚊子體內(nèi)，只有有性階段的配子體才可以完成此種傳播。配子體是從感染紅細胞的瘧原蟲在兩天一循環(huán)中持續(xù)轉(zhuǎn)化形成的，與大多數(shù)感染紅細胞的瘧原蟲相比，它們具有非常不同細胞結(jié)構(gòu)，以及不同的基因和蛋白表達譜。但是在每個循環(huán)中，只有少量感染紅細胞的瘧原蟲可以轉(zhuǎn)化為配子體，這是一種瘧原蟲生存的雙刃模式：有利的是少量的配子體可以確保它們在干季能夠生存，不利的是少量配子體可能會妨礙瘧原蟲的傳播。瘧原蟲如何“決定”轉(zhuǎn)化成有性階段的配子體一直是多年來困擾瘧疾研究者的秘密。 賓夕法尼亞州立大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)副教授Manuel Llinás說：“現(xiàn)在就有一個令人興奮的潛在方法------通過阻止瘧原蟲完成生活史來有效阻斷瘧疾的傳播” Llinás 是一個國際科學(xué)家團隊的領(lǐng)導(dǎo)者，他們的研究成果將同Andy Waters (Glasgow 大學(xué)) 和Oliver Billker (Wellcome基金Sanger學(xué)院)的研究成果將于2014年2月23日一起在自然雜志的官方網(wǎng)站上發(fā)表。兩篇論文闡述了AP2-G在兩種高度分化的瘧原蟲（導(dǎo)致人類主要惡性瘧疾的惡性瘧原蟲和常用于感染嚙齒動物的伯氏瘧原蟲）中發(fā)揮幾乎相同的功能。
“瘧原蟲只產(chǎn)生相對少量的有性階段配子體這一弱點將成為一個誘人的防治瘧疾的靶位。如果在人體內(nèi)感染紅細胞的瘧原蟲不能轉(zhuǎn)化成配子體，那么就沒有瘧原蟲有性階段的配子體感染蚊子的胃，這樣蚊子就不能感染其他人。” Llinás說道。
如果被吸入的血液含有有性階段的配子體，這些瘧原蟲會在蚊體內(nèi)發(fā)育，數(shù)天后，感染瘧原蟲的蚊子通過再次叮咬，就會把瘧原蟲傳播給其他人。該圖源自美國疾病防控中心。
由Llinás主導(dǎo)的研究起初是由巴塞羅那國際健康研究中心Alfred Cortés研究組的實驗開始的，他們發(fā)現(xiàn)從同一瘧原蟲株分離的不同克隆之間表達不同水平的AP2-G，而此蛋白的表達水平與有性階段配子體生成的水平呈正相關(guān)?！斑@個結(jié)果令人驚訝，因為我們發(fā)現(xiàn)不同瘧原蟲細胞系轉(zhuǎn)化出的有性階段配子體水平差別相當(dāng)大” Llinás說。其中一個細胞系可轉(zhuǎn)化出的配子體水平是其它細胞系的十倍以上，而大多數(shù)細胞系只轉(zhuǎn)化少量配子體，甚至有些細胞系根本不能轉(zhuǎn)化任何配子體。隨后的實驗顯示每一個瘧原蟲克隆轉(zhuǎn)化配子體的真實水平與AP2-G蛋白的表達水平呈正相關(guān)?！拔覀兊慕Y(jié)果顯示了ap2-g基因的表達與配子體轉(zhuǎn)化率有完美的正相關(guān)性” Llinás說道。
因為這些瘧原蟲克隆具有同樣的DNA，或者說同樣的基因組成，但是它們卻轉(zhuǎn)化出明顯不同水平的有性階段的瘧原蟲。Llinás說“因此我們猜想是某種基因以外的因子-----不是因為基因突變-----來控制有性階段的發(fā)育。”研究結(jié)果提示這種現(xiàn)象不是由于瘧原蟲基因本身，而是蟲體之間的“表觀遺傳學(xué)”的區(qū)別造成的?！皩嶋H上” Llinás說“以往的研究已發(fā)現(xiàn)ap2-g基因的表達通過組蛋白的修飾等表觀遺傳性方式而受到抑制。”Cortés補充道“多年來我們己經(jīng)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲應(yīng)用表觀遺傳行的機制逃避人體宿主免疫應(yīng)答?，F(xiàn)在我們知道這種機制也在控制著包括瘧原蟲有性階段的轉(zhuǎn)化在內(nèi)的其它重要的瘧原蟲生物過程?！?/span>
當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一個像AP2-G這樣調(diào)控著一種生物過程的蛋白后，下一個典型問題是：有哪些其它蛋白調(diào)節(jié)這個調(diào)控蛋白？“我們的發(fā)現(xiàn)有一個有趣的結(jié)果，那就是我們不需要通過上游調(diào)控因子來調(diào)節(jié)AP2-G的表達，相反，AP2-G可以通過表觀遺傳性機制激活，這就為有性階段配子體的低水平轉(zhuǎn)化提供了合理的解釋。” Cortés補充道。
由倫敦衛(wèi)生和熱帶病醫(yī)學(xué)院和Wellcome基金Sanger學(xué)院的David Baker，Taane Clark 及其同事們所進行的一項獨立研究中分析了兩個實驗室惡性瘧蟲株全基因組序列，他們驚奇的發(fā)現(xiàn)這兩株根本不能轉(zhuǎn)化配子體的瘧原蟲均含有突變的無功能的ap2-g基因。David Baker說“我的實驗室在超過二十年的時間里一直對控制瘧原蟲有性階段轉(zhuǎn)化的機制感興趣，現(xiàn)在終于發(fā)現(xiàn)了受表觀遺傳性控制的ap2-g與之相關(guān)。”同時，Waters 和 Billker研究組用一年的時間篩選出不能轉(zhuǎn)化配子體的鼠瘧原蟲，用新一代測序方法發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種現(xiàn)象的可能的突變，同樣的，他們也發(fā)現(xiàn)一個同樣的嫌疑犯-----那就是編碼AP2-G蛋白的ap2-g基因。
為了進一步確認這些發(fā)現(xiàn)，這兩個研究小組通過把ap2-g基因從瘧原蟲基因組中敲除從而使ap2-g基因失去功能，而敲除了ap2-g基因的瘧原蟲確實失去了產(chǎn)生有性階段瘧原蟲的能力。此外，當(dāng)突變的ap2-g基因被修復(fù)后，鼠瘧原蟲又可重新產(chǎn)生配子體。以上實驗結(jié)果顯示有性階段的瘧原蟲只有在AP2-G正確表達的條件下才能產(chǎn)生?！拔覀兊难芯棵鞔_的證實了轉(zhuǎn)錄因子AP2-G是瘧原蟲在紅細胞內(nèi)由無性階段轉(zhuǎn)化為有性階段過程中的關(guān)鍵因子。” Llinás說。
研究者們一致認為這些發(fā)現(xiàn)是非常令人興奮的。他們將可以通過實驗方法來調(diào)控AP2-G蛋白的表達，并以此來調(diào)控瘧原蟲轉(zhuǎn)化到有性階段的能力?！斑@項研究打來了一個窗口 ------通過篩選有效抑制瘧原蟲轉(zhuǎn)化為有性階段的藥物可以阻斷瘧疾的傳播?！?Waters說。
Billker 補充道“AP2-G功能的發(fā)現(xiàn)給我們提供了一個新的起點---探索瘧原蟲內(nèi)的蛋白如何調(diào)控瘧原蟲復(fù)雜的生活史。這樣或許會使我們在實驗室內(nèi)可以更好的控制瘧原蟲的發(fā)育?！?/span>
本研究結(jié)果也可以促進大量培養(yǎng)有性階段的瘧原蟲，這樣將會有助于有性階段瘧原蟲疫苗的研發(fā)。這類疫苗將會幫助被感染的人獲得免疫力，從而防止瘧原蟲傳播到蚊媒?！袄眯乱淮鷮嶒灱夹g(shù)我們可以樂觀的估計不久的將來------或許在近五年-----會出現(xiàn)更多的與瘧疾防治相關(guān)的新發(fā)現(xiàn)?！?Llinás說。
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