艱難梭菌感染（綜述）
艱難梭菌又稱難辨梭狀芽孢桿菌，是一種革蘭陽性、專性厭氧、產(chǎn)毒素的梭狀芽孢桿菌，經(jīng)糞 - 口途徑在人群中傳播感染。曾經(jīng)一度認為艱難梭菌是與人體共生的，但近年來發(fā)現(xiàn)該菌逐漸成為一種呈全球性分布的主要腸道病原體。
為此，貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心 Leffler 博士等撰寫綜述，深入剖析了艱難梭菌感染的流行病學(xué)變化、感染風(fēng)險因素、診治及防控策略。該文章發(fā)表于 NEJM 雜志。
流行病學(xué)與發(fā)病機制
艱難梭菌通過孢子傳播感染，主要定植于人體大腸并釋放兩種外毒素蛋白（TcdA 和 TcdB），在易感人群中可引起結(jié)腸炎。其孢子特點是抗酸、耐熱甚至對抗生素耐藥，多見于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)，還可低水平存活于外周環(huán)境和食物中，從而造成該菌的院內(nèi)感染和社區(qū)傳播。
腸道微生態(tài)菌群可阻礙艱難梭菌的定植感染，而抗生素用藥則削弱了這種微生物菌群的屏障作用，成為引發(fā)該菌感染的一個主要危險因素。此外，高齡、抗腫瘤化療以及嚴重的基礎(chǔ)疾病也是誘發(fā)該菌感染的危險因素。
值得注意的是，并非所有發(fā)生該菌定植者都會表現(xiàn)出結(jié)腸炎的癥狀，如大多數(shù)新生兒就定植有艱難梭菌，但并未表現(xiàn)出感染癥狀，可能是因為新生兒腸道內(nèi)缺乏該菌的毒素結(jié)合性受體的緣故。
TcdA 和 TcdB 可介導(dǎo)發(fā)生艱難梭菌感染性腹瀉，這兩種毒素蛋白能夠滅活 Rho GTP 酶，導(dǎo)致結(jié)腸細胞死亡、腸屏障功能喪失以及嗜中性細胞浸潤的結(jié)腸炎。而艱難梭菌本身并沒有侵襲性，結(jié)腸外感染較少見。
該菌腸道感染者臨床表現(xiàn)輕重取決于兩個因素，即感染菌株的毒力和宿主的免疫反應(yīng)。如 BI/NAP1/027 型菌株較 001 或 014 核酸型等其他菌株而言，就具有更高的喹諾酮類耐藥性、孢子形成力、產(chǎn)毒力及致死率；嬰幼兒時期該菌的無癥狀定植則激發(fā)了機體較為持久的免疫反應(yīng)，從而在之后產(chǎn)生抵抗有癥狀性感染的保護作用。
危險因素
抗菌藥物的使用仍是導(dǎo)致發(fā)生艱難梭菌感染最重要的危險因素，下面表 1 列出了幾種與該菌感染發(fā)生相關(guān)的最常見抗菌藥物種類。矛盾的是，很多有誘發(fā)感染傾向的抗菌藥物在體外實驗中，卻表現(xiàn)出一定的抗艱難梭菌感染作用。
表 1. 抗菌藥物種類及其與艱難梭菌感染的相關(guān)性
發(fā)生艱難梭菌感染的風(fēng)險因素包括久住于醫(yī)院和護理機構(gòu)、環(huán)境污染以及頻繁使用抗菌藥物。感染的嚴重程度隨著年齡的增加而升高，65 歲以上住院患者發(fā)生感染的風(fēng)險是年輕患者的 10 倍之高。
大多數(shù)艱難梭菌感染是醫(yī)院內(nèi)獲得的，但過去十幾年來社區(qū)獲得性感染卻大大增加，占新發(fā)病例的 1/3。與院內(nèi)感染相比，社區(qū)獲得性艱難梭菌感染則更多見于年輕患者，往往并沒有明確的抗菌藥物暴露史或已知其他的危險因素，目前對于此類感染的獲得方式仍不十分清楚，其發(fā)病率和死亡率要比院內(nèi)感染低，但 40% 患者需要住院治療，復(fù)發(fā)率與院內(nèi)感染者相近。
胃酸對艱難梭菌的抑制作用仍不明確。其他感染危險因素還包括炎癥性腸病、器官移植、化療、慢性腎臟疾病、免疫缺陷、暴露于嬰兒感染攜帶者或成人感染者。
艱難梭菌感染部分病例病情嚴重，感染相關(guān)死亡率為 5%。艱難梭菌感染后行緊急結(jié)腸切除術(shù)和發(fā)生死亡的獨立預(yù)測因素包括白細胞計數(shù)高于 15000/ml、低蛋白血癥和急性腎損傷。復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染危險因素與之類似，還包括高齡、初始感染病情重及持續(xù)使用對艱難梭菌無效的抗菌藥物等。
診斷
目前診斷艱難梭菌感染的方法包括酶聯(lián)免疫檢測糞便中毒素的方法，或者基于 DNA 的檢測技術(shù)識別不成形糞便中微生物毒素基因；專性厭氧便培養(yǎng)識別艱難梭菌使用并不廣泛。酶聯(lián)免疫法鑒于其診斷迅速和實施便捷的優(yōu)點，仍是檢測艱難梭菌感染的主要方法。
最近，很多醫(yī)院的實驗室已開始采用基于 DNA 的檢測技術(shù)，用于發(fā)現(xiàn)產(chǎn)毒素的菌株，其檢測敏感性和特異性均較酶聯(lián)免疫法更高。該種新型檢測技術(shù)還可發(fā)現(xiàn)高毒力菌株 BI/NAP1/027 型的存在，為后續(xù)治療提供決策性幫助。
預(yù)防
由于尚缺乏有效的疫苗，感染防控主要依賴于抗菌藥物使用規(guī)范管理工作、預(yù)防院內(nèi)感染以及使用益生菌。研究指出，減少住院病人抗菌藥物的使用量可有效降低艱難梭菌的院內(nèi)感染發(fā)生率，但嚴格實行抗菌藥物管理仍需投入大量人力物力，同時并不是適用于每個醫(yī)療機構(gòu)。
醫(yī)院內(nèi)艱難梭菌幾乎無處不在，其活性孢子可存在于醫(yī)護人員的雙手、聽診器、病床用品、電話、浴室、床旁家具上。使用含酒精的洗手液并不能減少活性孢子的數(shù)量，但肥皂和清水卻可以做到，但由于洗手液能夠提高手部的整體清潔程度，故目前仍作為清潔雙手的標(biāo)準(zhǔn)配置。
對于已知艱難梭菌感染或疑似者，應(yīng)將其單獨隔離在一間病房內(nèi)，醫(yī)護人員應(yīng)穿戴好隔離衣和手套診治患者，同時事后使用肥皂水做好手部清潔工作。建議在病患出院后，對該病房進行徹底的消毒處理。
使用益生菌預(yù)防艱難梭菌感染，不失為一種安全而易于接受的防控策略。多種類型的益生菌可有效預(yù)防非感染性、抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。但目前對于益生菌預(yù)防艱難梭菌感染的效力研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。目前，仍不建議常規(guī)使用益生菌用于預(yù)防或治療活動性感染。
急性感染的治療
自 20 世紀 70 年代以來，治療艱難梭菌感染的主流藥物是甲硝唑和萬古霉素。盡管已有數(shù)百萬計的患者使用了上述藥物，但目前臨床上尚未見到對這兩種藥物顯著耐藥的報道。
萬古霉素在治療嚴重感染時療效優(yōu)于甲硝唑，而對于輕中度感染，兩藥的療效相似。然而， 過去十年來已逐漸發(fā)現(xiàn)甲硝唑治療失敗的報道，特別是在治療感染 BI/NAP1/027 型菌株的病例時；此外，最新研究數(shù)據(jù)表明，萬古霉素在治療非重癥病例時，整體療效優(yōu)于其他藥物。
表 2. 艱難梭菌感染的治療
復(fù)發(fā)性感染的治療
艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而升高，初次感染后復(fù)發(fā)率 20%，多次復(fù)發(fā)后復(fù)發(fā)率達 60%。而復(fù)發(fā)感染的醫(yī)療花費也超過了首次感染。復(fù)發(fā)原因多是因為再次暴露于感染源或患者體內(nèi)殘存的孢子再次激活感染（如宿主免疫力受損降低、結(jié)腸微生物菌群屏障作用減弱）的緣故。具體治療方法可參照表 2。
治療方法之糞便菌群移植
人體攝入抗菌藥物后，糞便內(nèi)微生物菌群多樣性迅速減少，并可持續(xù)長達數(shù)月之久。暫停使用所有抗菌藥物是根除艱難梭菌、恢復(fù)糞便菌群多樣性的最佳辦法。然而，腸道菌群多樣性的自發(fā)恢復(fù)需耗時長達 12 周或更久的時間，期間患者可能出現(xiàn)艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)。
糞便菌群移植首次報道于 1958 年，今年來逐漸興起，作為治療艱難梭菌感染的一種安全、有效而又易于被接受的治療方法。美國 FDA 最初建議使用糞便菌群移植前須提出研究性新藥申請（IND），但后來規(guī)定無須 IND 即可使用該法治療艱難梭菌感染，但仍需要獲取知情同意。
目前，研究認為門類擬桿菌和厚壁菌門細菌是菌群移植過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵所在。臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，使用該療法從健康供者體內(nèi)獲取糞便通過口服或經(jīng)直腸移植至受者體內(nèi)，同時受者停用一切抗菌藥物后，可成功治愈 90% 的復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染病例。
更具有說服力的臨床證據(jù)當(dāng)屬 2013 年開展的一項隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)，該試驗結(jié)果顯示，治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染時，通過鼻十二指腸管灌注供者糞便物質(zhì)是安全的，同時效果優(yōu)于單純使用萬古霉素治療。
鑒于糞便菌群移植治療復(fù)發(fā)性感染安全有效，如今有研究者開始關(guān)注使用該法治療原發(fā)性重癥感染方面。此外，努力開發(fā)合適的糞便移植制劑（如膠囊）或替代品仍是今后的工作重點之一。
免疫方面
使用單克隆抗體被動免疫艱難梭菌毒素，還可最大程度地保護患者在發(fā)生急性感染后免于復(fù)發(fā)，對于有復(fù)發(fā)性感染高風(fēng)險的患者而言，該療法具有不錯的成本效益。
另外，諸多實驗證據(jù)表明研發(fā)抗艱難梭菌感染疫苗的潛在可能性。抗艱難梭菌疫苗為預(yù)防該菌感染提供了一種有效而廉價的預(yù)防方法。一期臨床試驗已顯示了健康志愿者體內(nèi)可產(chǎn)生強效的 TcdA 和 TcdB 抗毒素反應(yīng)。目前，國際上正在開展著兩項安慰劑對照臨床試驗（ClinicalTrials.gov NCT01887912 和 NCT02117570），旨在驗證該種疫苗的免疫原性、安全性和有效性。
總結(jié)
盡管人們在防治艱難梭菌感染方面已投入了大量的努力工作，但目前該菌感染仍是院內(nèi)感染和社區(qū)獲得性感染中的一個普遍而嚴重的問題。近年來，逐漸興起的糞便菌群移植療法為治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染帶了曙光，隨著醫(yī)療水平的逐步提高、安全性漸趨穩(wěn)定，該療法有望成為治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的標(biāo)準(zhǔn)療法。
此外，加強抗菌藥物的管理工作、減少醫(yī)療機構(gòu)的感染性傳播仍是防控艱難梭菌感染的重點。未來有望開發(fā)出益生菌和有效疫苗，用來預(yù)防艱難梭菌感染。
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